上海交通大学医学院附属九院发现甲亢伴低钾周期性麻痹症发病机制

上海交通大学医学院附属九院宋怀东课题组发现甲状腺功能亢进(简称甲亢)伴低钾周期性麻痹症(TPP)是一种新的甲亢类型,和普通甲亢有不同的发病机制,治疗方案和预后不同,团队还构建了TPP分子预测模型。

TPP是甲亢的一种伴发症,在我国和亚洲甲亢人群中,发生率为1.1%-8.8%,是欧美人群的10倍以上。在中国男性甲亢患者中,伴发TPP的患病率高达13%。TPP患者除有轻度的甲亢症状外,主要表现为低钾、下肢或者四肢对称性迟缓性麻痹,不及时处理将危及患者的生命。长期以来其发病机制不明。

课题组在全国收集了500余例甲亢伴低钾周期性麻痹(TPP)患者,和2万余例甲亢和同地区健康正常人群的遗传资源样本。利用这些遗传资源,发现一些基因是TPP特异性的致病易感基因,这些基因和普通甲亢的发生不相关。

利用这些TPP的特异性致病易感基因的SNP位点,可以将这种严重威胁患者生命的甲亢类型,从普通甲亢患者中提前鉴别出来,从而可以预防这种严重并发症的发生。

甲亢伴低钾周期性麻痹症发病机制

更重要的是,课题组研究发现,约90%的TPP患者,采用抗甲状腺药物治疗2年后,其致病的自身免疫性抗体TRAb仍然阳性,表明这类患者虽然甲亢症状不明显,但停药后容易复发,应该采用手术或放射性碘进行治疗。这些发现,非常明确地表明,TPP是一种发病机制和临床转归不同于普通甲亢的新的甲亢分子亚型。

这是继该团队在2011年Nature Genetics上的研究中,在国际上率先提出“甲亢具有不同的分子亚型,而不同的亚型由不同致病基因导致”的科学假说之后,为这一科学假说提供的另一个新的强有力的证据。

同时,甲状腺疾病研究团队利用全基因组关联分析技术发现了一批甲亢易感基因(包括15个区段的20个位点),联合利用发现的这些甲亢易感基因,在4,896例甲亢病例和5,098例对照人群以及其中一些甲亢亚类中建立了甲亢风险预测的模型。结果显示,该模型可以较好地从健康人群中预测甲亢患者和TRAb持续阳性的甲亢患者的发生风险,并从甲亢患者中预测TRAb持续阳性的这类停药后容易复发的甲亢患者。

近年来,课题组在提出甲亢具有不同的分子亚型,不同的分子亚型具有不同的发病机制和临床治疗特点的科学假说基础上,不断为这种假说提供科学依据,比如最近课题组还发现Fas和UGRP-1高表达的甲亢患者,更容易自然发生甲状腺功能减退,这类病人不宜用放射性碘或手术治疗,而甲亢和桥本甲状腺炎其自身免疫性抗体产生的机制不同,为这两类不同的自身免疫性甲状腺疾病的治疗药物的开发提供了新的靶点。研究成果分别发表在今年的Journal of Clinical Endocrinology MetabolismMolecular Cell Endocrinology 杂志上。同时,课题组与内分泌科同道一起,在甲状腺疾病的分子分型中积累了丰富的经验,建立了针对甲状腺疾病的特异性分子分型方法,为甲亢患者的分子分型和精准治疗提供了重要的依据。

研究论文:

Assessment of Molecular Subtypes in Thyrotoxic Periodic Paralysis and Graves Disease Among Chinese Han Adults, A Population-Based Genome-Wide Association Study. JAMA Netw Open. 2019;2(5):e193348. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.3348

A Weighted Genetic Risk Score Using Known Susceptibility Variants to Predict Graves Disease Risk. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 6, June 2019, Pages 2121–2130

Genetic Study in a Large Cohort Supported Different Pathogenesis of Graves’ Disease and Hashimoto’s Hypothyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 105, Issue 7, July 2020, Pages e2600–e2608

Uterus globulin associated protein 1 (UGRP1) is a potential marker of progression of Graves’ disease into hypothyroidism. Molecular and Cellular Endocrinology, Volume 494, 20 August 2019, 110492

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