新研究揭示甲状腺激素调控新陈代谢机理

人们已经知道甲状腺是人体新陈代谢的一个强有力的调控器官,使其成为许多健康状况的关键。但是甲状腺激素如何作用于体内细胞,其分子细节还不完全了解。现在,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员已经朝着解开这个谜团迈出了一大步,他们发现它不只只是开关两种状态,更像是一个强度调节器。

甲状腺激素起调节新陈代谢作用的细胞中,做用于细胞核中,能够增加某些基因的活性,同时降低其他基因的活性。激素如何控制基因活性的细节目前还不清楚。

美国宾大医学院的研究人员近日发表了他们的成果。研究人员克服了许多技术障碍,对甲状腺激素的基本作用机制有了更清晰的认识,并推翻了其他的研究模型。

“在这项研究中,我们能够证明甲状腺激素并不像经典模型所暗示的那样打开或关闭基因,而是微妙地改变了基因活性的抑制和增强之间的平衡,”首席研究员Mitchell Lazar如是说。他是宾夕法尼亚大学糖尿病、肥胖和代谢研究所主任。“然而,正如甲状腺功能减退症患者所显示的,甲状腺激素的缺乏会对身体产生深远的影响。”

甲状腺疾病包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。甲状腺会产生甲状腺素,它并不等同于甲状腺激素,而是其主要活性形式的化学前体。内分泌学家早就认识到甲状腺激素是一种重要的新陈代谢调节器,它的不足不仅会导致明显的甲状腺疾病,还会导致体重增加和相关的代谢问题,包括糖尿病、高胆固醇和脂肪肝。因此,如果了解激素的作用机制,它有望成为具有医学价值的药物靶点。

然而,尽管科学家们已经知道甲状腺激素在细胞核中起作用,通过与甲状腺激素受体结合来控制基因活性,但它的工作原理仍是一个谜,这主要是因为甲状腺激素及其受体的相互作用一直很难研究。他们还面临其他挑战,比如受体在细胞中的数量相对较少,科学家也缺乏一种很好的方法在DNA上标记它们的结合位点,以及当甲状腺激素存在时这些结合位点的差异。

在这项研究中,Lazar实验室的研究人员开发出一种小鼠模型。他们在小鼠肝脏中主要的甲状腺激素受体TRβ上添加了一种特殊的标签,甲状腺激素的一些最重要的代谢作用就发生在TRβ上。研究人员利用这个标签在DNA上标记TRβ结合的数千个位置,无论是在甲状腺激素存在并能与TRβ结合的情况下,还是在激素基本不存在的情况下。通过这些实验和其他实验,研究小组提供了强有力的证据,表明甲状腺激素以一种出人意料的微妙方式与TRβ起作用。

当它与细胞核中卷曲DNA上的某个特定位点结合时,TRβ将增强或抑制附近一个或多个基因的活性。为了达到这个目的,它与其他蛋白质形成复合物,称为共激活物和共抑制物。研究人员发现,当甲状腺激素与TRβ结合时,它可以改变这些相关联的协同调节蛋白的平衡,从而有利于某些位点的更多基因激活以及其他位点的更多基因抑制。这与以前的甲状腺激素/TRβ功能模型不同,以往认为甲状腺激素对基因活性具有绝对的、类似开关的作用。

研究人员认为,未来还需要做更多的工作来阐明甲状腺激素与TRβ结合会降低某些位点的基因活性或增加其他位点的基因活性的原因。但他们认为这项新发现是理解生物学基本过程的重大进步,未来的药物有望精确地靶向这一过程来治疗各种代谢性疾病。

研究论文:A coregulator shift, rather than the canonical switch, underlies thyroid hormone action in the liver. Genes & Dev. Published in Advance February 18, 2021, doi:10.1101/gad.345686.120

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